受理號：CQZ2000627
醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告?
國家藥品監(jiān)督管理局?
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
基本信息
二、申請人住所 浙江省杭州市濱江區(qū)長河街道濱安路688號6幢1層105室?
三、生產(chǎn)地址 浙江省杭州市濱江區(qū)長河街道濱安路688號6幢1層105室
技術(shù)審評概述?
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成?
本產(chǎn)品由人血白蛋白溶液、琥珀酰亞胺琥珀酸酯-聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯（簡稱：SS-PEG-SS）、無菌溶劑和一次性 使用無菌雙聯(lián)混藥包4個部件組成。產(chǎn)品所用人血白蛋白溶液以市售藥品級20%人血白蛋白為原 料，在其中加入少量磷酸二氫鈉-碳酸鈉緩沖鹽調(diào)節(jié)pH，分裝后 經(jīng)電子束輻照滅菌。SS-PEG-SS為萬級車間生產(chǎn)產(chǎn)品，分子量約 為4000D，分裝后經(jīng)電子束輻照滅菌。無菌溶劑成分為水，經(jīng)濕 熱滅菌。一次性使用無菌雙聯(lián)混藥包經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌。?
肺實質(zhì)切除術(shù)中，用標準縫合/釘合法等常規(guī)方法閉合創(chuàng)面 后，浸沒式氣漏測試法觀察臟層胸膜仍存在2級漏氣時，可在閉 合后在臟層胸膜漏氣部位使用本產(chǎn)品進行輔助封合。?
本產(chǎn)品主要組分人血白蛋白溶液和SS-PEG-SS在混合時發(fā)生 親核取代反應，形成以酰胺鍵結(jié)合的交聯(lián)大分子，即水凝膠。水 凝膠的粘合力一方面來自水凝膠內(nèi)部分子以酰胺鍵交聯(lián)鍵合的作 用力，另一方面是改性聚乙二醇與施用部位組織蛋白質(zhì)的氨基發(fā) 生同樣親核取代反應的鍵合力。
申報產(chǎn)品由人血白蛋白溶液、琥珀酰亞胺琥珀酸酯-聚乙二 醇-琥珀酰亞胺琥珀酸酯（簡稱：SS-PEG-SS）、無菌溶劑（水） 和一次性使用無菌雙聯(lián)混藥包組成，對于人血白蛋白溶液和無菌 溶劑（水），企業(yè)參考2020年版《中國藥典》中對人血白蛋白和 注射用水的要求制定了物理性能和化學性能等指標，對粘合劑凝 膠參考YY/T 0729-2009 組織粘合劑粘接性能試驗方法的系列標 準，制定了終產(chǎn)品的性能要求，同時根據(jù)該產(chǎn)品特點、結(jié)合臨床 預期用途和使用要求等制定了其他相關(guān)性能指標并進行了驗證。
本產(chǎn)品為植入器械，與肺組織接觸，申請人依據(jù)GB/T 16886 系列標準進行了生物相容性評價，選擇開展的生物學試驗包括：熱原試驗、溶血試驗、急性全身毒性試驗、細胞毒性試驗、遲發(fā) 性超敏反應、皮內(nèi)反應試驗、遺傳毒性、植入與降解、亞慢性毒 性試驗、淋巴細胞增殖試驗和免疫毒性試驗。通過生物學試驗等 證明生物相容性風險可接受。
本產(chǎn)品無菌狀態(tài)提供，人血白蛋白溶液和SS-PEG-SS采用電 子束輻射滅菌。申請人提供了滅菌確認報告，證明無菌保證水平 可達到10-6（SAL）。無菌溶劑經(jīng)濕熱滅菌，一次性使用無菌雙聯(lián) 混藥包經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌。
該產(chǎn)品在2℃～8℃貯存條件下有效期為2年。申請人提供了 加速老化和實時老化條件的有效期驗證報告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性驗證等。
申請人開展了醫(yī)用粘合劑對新西蘭兔和巴拿馬豬肺漏氣模型 封合的有效性研究，同時進行了申報產(chǎn)品應用于新西蘭兔肺漏氣 模型的遠期安全性研究。動物實驗結(jié)果表明，產(chǎn)品達到預期設(shè)計 要求。
申請人采用同位素標記方法，對所申報產(chǎn)品在體內(nèi)的吸收、 分布、代謝和排泄途徑等進行了研究。
申請人通過臨床試驗路徑開展臨床評價。臨床試驗在3家臨 床試驗機構(gòu)開展，該試驗為隨機、單盲、陽性對照、多中心、優(yōu) 效的臨床研究，研究目的為評價申報產(chǎn)品醫(yī)用粘合劑用于術(shù)中肺 部手術(shù)創(chuàng)面封合的有效性及安全性。
試驗中選擇已上市的可吸收性組織加固材料作為對照組器 械。擬入組176例受試者。主要評價指標為術(shù)后無漏氣患者的百分比（30天內(nèi)）。次要療效評價指標為胸腔引流管拔除時間、術(shù) 中無漏氣患者的百分比、漏氣持續(xù)時間、住院時間和胸腔感染發(fā) 生率。安全性評價為不良事件、嚴重不良事件、與器械相關(guān)的不 良事件、實驗室檢查、生命體征、影像檢查、切口檢查以及引流 檢查。
臨床結(jié)果顯示，176例患者中有176例納入全分析集 （FAS），167例納入符合方案集（PPS），176例納入安全分析集 （SS）。主要療效指標FAS人群：試驗組術(shù)后30天內(nèi)無漏氣患者 的百分比為78.41%（69/88），對照組術(shù)后30天內(nèi)無漏氣患者的百分比為48.86%（43/88）。PPS人群：試驗組術(shù)后30天內(nèi)無漏氣 患者的百分比為80.72%（67/83），對照組術(shù)后30天內(nèi)無漏氣患 者的百分比為51.19%（43/84）。采用CMH卡方進行組間比較， FAS人群組間率差95%可信區(qū)間為29.55%（16.02%，43.07%）；PPS人群組間率95%可信區(qū)間為29.53%（15.88%，43.18%），可信 區(qū)間下限高于0，試驗組優(yōu)效于對照組。
次要療效指標胸腔引流管拔除時間、術(shù)中無漏氣患者的百分 比、漏氣持續(xù)時間等方面，試驗組優(yōu)效于對照組；次要療效評價 指標住院時間、胸腔感染發(fā)生率，試驗組和對照組無統(tǒng)計學差 異；器械使用評價指標使用滿意度、粘附性，試驗組優(yōu)效于對照 組，包裝完整性方面，兩組無統(tǒng)計學差異；安全性評價指標方 面，試驗組非劣效于對照組。
申報產(chǎn)品上市后進一步完成的工作：產(chǎn)品上市后仍需進行嚴 格的上市后隨訪研究，制定上市后研究方案（建議樣本量不低于 400例，隨訪率不低于80%），進一步關(guān)注患者遠期安全性事件的 發(fā)生情況，包括氣胸、持續(xù)存在的或遲發(fā)的肺漏氣、殘留胸腔積 液/氣、肺不張/肺膨脹不全、肺塌陷、急性呼吸窘迫綜合征 （ARDS）、術(shù)后腎臟異常、需要治療的房性或室性心律失常、心 肌梗塞、心臟驟停、死亡（所有原因）、與肺部手術(shù)有關(guān)的再入 院/干預等，延續(xù)注冊時提交上述資料。
該產(chǎn)品的主要臨床受益：該產(chǎn)品受益主要是用于肺實質(zhì)切除 術(shù)中，用標準縫合/釘合法等常規(guī)方法閉合創(chuàng)面后，浸沒式氣漏 測試法觀察臟層胸膜仍存在2級漏氣的患者，輔助降低術(shù)后漏氣 發(fā)生率。
該產(chǎn)品的主要臨床風險：該產(chǎn)品潛在風險主要包括肺不張/ 肺膨脹不全、肺塌陷、急性呼吸窘迫、胸腔積液、胸腔積氣、延 遲漏氣等。申請人開展上市后研究對上述情況進行長期隨訪。
風險控制措施包括產(chǎn)品設(shè)計和驗證、生產(chǎn)過程控制和信息提 示等，說明書中已注明產(chǎn)品的適用范圍、禁忌癥、產(chǎn)品的使用方 法和警示信息、注意事項以及不良反應等。
請勿將本產(chǎn)品用于對人血白蛋白過敏的患者身上。
請勿將本產(chǎn)品用于可能患有腎臟功能不全而無法清除聚乙二 醇負荷的患者。
氣管、支氣管的開放性或閉合性缺損（包括任何肺切除術(shù)、 任何氣管/支氣管成形術(shù)）漏氣，不適用于本產(chǎn)品。
請勿將本產(chǎn)品噴涂于主支氣管或肺葉支氣管的開放性或閉合 性缺損上（包括接受肺切除術(shù)、任何袖狀切除術(shù)或支氣管成形術(shù) 的患者），因為這可能增加支氣管-胸膜腔瘺管的發(fā)生率。
請勿將本產(chǎn)品用于氧化再生纖維素、吸收性明膠海綿或臟層 胸膜以外的任何其他表面上，因為可能破壞黏著性以及預期效 果。每位患者使用本產(chǎn)品不得超12mL。請勿將本品應用于孕婦、兒童。
綜合評價意見?
該申報產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械項目，創(chuàng)新審查受理號 CQTS1700063。申請人的注冊申報資料符合現(xiàn)行要求。依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第 680 號）、《醫(yī) 療器械注冊管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年 第 4 號）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)對申請人提交的注 冊申報資料進行系統(tǒng)評價，申報產(chǎn)品符合安全性、有效性的要求， 符合現(xiàn)有認知水平，建議準予注冊。
2022年8月22日
