附件:

附件1?

北京市醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證檢查指南

（征求意見稿）?

同種異體植入性醫(yī)療器械和動(dòng)物源性醫(yī)療器械作為高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，其質(zhì)量至關(guān)重要。其與普通的無菌醫(yī)療器械的主要區(qū)別在于病毒是否已被完全滅活，未滅活的產(chǎn)品應(yīng)用到人體則會(huì)增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險(xiǎn)，且存在材料表征上的困難，因此醫(yī)療器械病毒滅活工藝控制顯得尤為重要?！夺t(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其配套附錄、現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則中均對(duì)醫(yī)療器械病毒滅活提出了明確的要求。

本檢查指南歸納了醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中特定病毒滅活工藝的效果進(jìn)行驗(yàn)證的一般要求，旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對(duì)病毒滅活知識(shí)的了解和學(xué)習(xí)，提高全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對(duì)醫(yī)療器械病毒滅活過程的監(jiān)督檢查水平。同時(shí)，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械病毒滅活的管理提供參考。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性明確所采用的病毒滅活工藝及相關(guān)參數(shù)等要求的適宜性，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)管要求等發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)重新修訂以確保本檢查指南持續(xù)符合要求。

一、適用范圍

本檢查指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場(chǎng)核查、《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》現(xiàn)場(chǎng)核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等涉及醫(yī)療器械病毒滅活過程檢查的參考資料。

二、檢查要點(diǎn)

（一）原則要求

我國目前對(duì)同種異體植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品組織供體的病毒篩選多采用檢測(cè)血清中病毒特異性抗體或抗原的方法，其中對(duì)人免疫缺陷病毒（HIV）還要求檢測(cè)血液中的病毒核酸。但是，盡管對(duì)供體進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選，仍然存在漏檢和未知病毒存在的風(fēng)險(xiǎn)，以及生產(chǎn)過程中帶入外源病毒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，要求同種異體植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中采用有效的病毒滅活工藝，并對(duì)病毒滅活工藝的有效性進(jìn)行科學(xué)的驗(yàn)證。

動(dòng)物源性醫(yī)療器械對(duì)于感染病毒和傳染性因子的風(fēng)險(xiǎn)控制也需至少從源頭控制和工藝過程控制兩方面著手，企業(yè)應(yīng)按照醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求在生產(chǎn)質(zhì)量體系中建立一套專門針對(duì)動(dòng)物源性風(fēng)險(xiǎn)因素的控制和追溯體系。在動(dòng)物源性材料或醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝中需考慮設(shè)置病毒滅活的相關(guān)步驟，企業(yè)應(yīng)對(duì)病毒滅活工藝的有效性進(jìn)行科學(xué)的驗(yàn)證。

滅活和去除病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。

（二）現(xiàn)場(chǎng)檢查關(guān)注點(diǎn)

4.需關(guān)注產(chǎn)品原材料、結(jié)構(gòu)組成、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地變更等情況，是否對(duì)可能影響病毒滅活的效果進(jìn)行了評(píng)估，確認(rèn)是否需對(duì)病毒滅活工藝的效果進(jìn)行再驗(yàn)證。

（三）同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活控制要求

1.同種異體植入性醫(yī)療器械常用的病毒滅活方法

同種異體植入性醫(yī)療器械的病毒滅活有多種方法，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性選擇合適的病毒滅活工藝。采用病毒滅活工藝應(yīng)綜合考慮病毒滅活效果的驗(yàn)證，病毒滅活工藝對(duì)產(chǎn)品性能的影響，病毒滅活工藝本身的公認(rèn)性、可靠性、重現(xiàn)性、易放大性及經(jīng)濟(jì)性。常用的病毒滅活方法舉例如下。

（1）巴斯德消毒法（巴氏消毒法）

巴氏消毒法是濕熱滅活法之一，利用病毒不耐熱的特點(diǎn)，通過適當(dāng)溫度和保溫時(shí)間處理，滅活病毒。該滅活方法可滅活脂包膜和部分非脂包膜病毒。同種異體植入性醫(yī)療器械在充分清洗血液及骨髓成分后，可運(yùn)用該方法進(jìn)行病毒滅活。采用該方法時(shí)應(yīng)考慮溫度分布的均一性和滅活時(shí)間。

（2）γ射線輻照滅活法

γ射線輻照滅活法是主要通過破壞核酸而滅活病毒，其優(yōu)點(diǎn)包括滅活效率高、穿透力強(qiáng)、劑量易控制、無有害物質(zhì)殘留、無明顯溫度升高等。由于病毒在不同介質(zhì)中對(duì)射線的抗性不同，該方法用于同種異體植入性醫(yī)療器械的病毒滅活時(shí)，應(yīng)去除產(chǎn)品中的宿主組織和細(xì)胞，例如同種異體骨應(yīng)充分清洗血液及骨髓成分。采用該方法時(shí)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性確定輻照劑量，考慮輻照劑量的分布和滅活時(shí)間。

（3）過氧乙酸-乙醇滅活法

過氧乙酸-乙醇滅活法可滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒、艾滋病病毒、偽狂犬病病毒、牛病毒性腹瀉病毒、豬細(xì)小病毒等多種病毒。其用于同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活的效果已為實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)所證實(shí)。過氧乙酸具有極強(qiáng)的病毒滅活能力，乙醇可降低溶液的表面張力，有助于消毒劑完全滲透入同種異體植入性醫(yī)療器械中。采用該方法時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制產(chǎn)品過氧乙酸殘留量及乙醇?xì)埩袅?，考慮滅活實(shí)際濃度和滅活時(shí)間。

（4）乙醇滅活法

乙醇是臨床上最為常用的表面消毒劑。該方法對(duì)多數(shù)有包膜病毒，如單純皰疹病毒、艾滋病病毒等具有滅活作用。在用于同種異體骨的病毒滅活時(shí)，應(yīng)充分清洗血液及骨髓成分。采用該方法時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制乙醇?xì)埩袅?，考慮乙醇濃度和滅活時(shí)間。

2.同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝的驗(yàn)證

（1）指示病毒的選擇

應(yīng)選擇醫(yī)療器械可能污染的病毒，或與該病毒理化性質(zhì)相似的病毒。病毒選擇應(yīng)具有代表性，需考慮病毒顆粒的大小、核酸類型以及有無包膜等方面，應(yīng)考慮選擇對(duì)物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒。根據(jù)產(chǎn)品的特性及所采用的病毒滅活工藝，至少應(yīng)選擇四類指示病毒，包括有包膜RNA病毒、有包膜DNA病毒、無包膜RNA病毒、無包膜DNA病毒，可參照下表選擇適宜的指示病毒。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝過程，考慮HIV對(duì)病毒滅活工藝的滅活抗性，確保相應(yīng)剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受。?

表1 可經(jīng)同種異體植入性醫(yī)療器械傳播疾病的相關(guān)病毒及可選用的指示病毒（舉例）

（2）染毒方法

由于同種異體植入性醫(yī)療器械多為固體形態(tài)，應(yīng)盡量模擬植入材料的病毒負(fù)載方式，考慮材料的結(jié)構(gòu)、尺寸和致密性，以及病毒在材料中的分布情況，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的染毒方法，可采用浸泡法染毒（若適用）。病毒滅活零時(shí)的滴度應(yīng)至少≥10⁶TCID₅₀/mL，可根據(jù)產(chǎn)品和病毒的特點(diǎn)，選擇合適的浸泡溫度、時(shí)間及其他條件。

（3）方案設(shè)計(jì)

3.1試驗(yàn)分組：應(yīng)進(jìn)行合理分組，注意設(shè)置全面的對(duì)照組，對(duì)照組的設(shè)計(jì)應(yīng)能夠用于判定病毒滅活效果，以確保結(jié)果的科學(xué)性。建議包括細(xì)胞空白對(duì)照組、病毒對(duì)照組、樣品細(xì)胞毒性對(duì)照組（或滴定前進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗(yàn)）、病毒滅活方法終止對(duì)照組及試驗(yàn)組。其中，病毒對(duì)照組的滴度是計(jì)算滅活量的基礎(chǔ)，應(yīng)證實(shí)其病毒的零時(shí)滴度≥10⁶TCID₅₀/mL。病毒滅活方法終止效果對(duì)照組需采用稀釋、中和或其他適宜方法終止病毒滅活方法的作用，其病毒滴度應(yīng)與病毒對(duì)照組相當(dāng)或接近，以證實(shí)病毒滅活方法能夠在設(shè)定的時(shí)間終止作用。試驗(yàn)組至少應(yīng)有適宜的時(shí)間點(diǎn)（包括零時(shí)），以闡明病毒滅活的動(dòng)力學(xué)，包括病毒滅活動(dòng)力學(xué)曲線。

3.2觀察指標(biāo)：

3.2.1滅活病毒的滴度，采用細(xì)胞病變或其他適宜的指標(biāo)。

3.2.2病毒滅活速率、滅活曲線。以列表和做圖的形式報(bào)告驗(yàn)證結(jié)果。

3.3病毒滅活效果的判定

應(yīng)綜合判斷病毒滅活的有效性，除了考慮病毒滅活的量以外，還必須考慮如下因素，審慎評(píng)價(jià)每次驗(yàn)證結(jié)果。

3.3.1所選擇的指示病毒是否適宜，驗(yàn)證的設(shè)計(jì)是否合理。

3.3.2病毒滴度降低量：病毒滅活零時(shí)的滴度為污染了病毒的組織釋放的病毒量，通過與病毒滅活后測(cè)定的殘留病毒量比較，計(jì)算出該方法實(shí)際滅活病毒量。病毒滴度降低量≥4 logs，表示該方法滅活病毒有效。如因檢測(cè)方法的靈敏度造成檢測(cè)出的病毒降低量接近但小于4 logs時(shí)，應(yīng)盲傳三代，如無病毒檢出，亦可認(rèn)為是有效的去除/滅活病毒步驟。病毒去除/滅活有效性驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，因此需獲得生產(chǎn)全過程中估計(jì)去除/滅活病毒的總降低量。一般每種指示病毒的總降低量為各步驟降低數(shù)量的總和。但是由于驗(yàn)證方法的局限性，如分步驟中指示病毒降低量≤1 log，則不宜將其計(jì)算在總量中。

3.3.3病毒滅活動(dòng)力學(xué)：病毒滅活通常不是簡單的一級(jí)反應(yīng)，評(píng)價(jià)驗(yàn)證結(jié)果不能僅考慮病毒降低量，同時(shí)也要考慮病毒滅活動(dòng)力學(xué)。需以作圖的形式報(bào)告滅活動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證結(jié)果。如果指示病毒殘留量很快降到最低檢出限度值，則說明此方法滅活病毒效果較好；如果指示病毒滅活速率緩慢，在滅活結(jié)束時(shí)才達(dá)到最低檢出限度值，則不能認(rèn)為是一個(gè)有效的病毒滅活方法，或者殘留的指示病毒對(duì)該滅活方法有抵抗力，說明該步病毒滅活方法無效。

（4）病毒滅活工藝驗(yàn)證原則

4.1若采用一步病毒滅活工藝，應(yīng)同時(shí)對(duì)有包膜RNA病毒、有包膜DNA病毒、無包膜RNA病毒、無包膜DNA病毒等四類病毒或其指示病毒（參見表1）的滅活效果均達(dá)到4?logs以上，可認(rèn)為是有效病毒滅活工藝；若采用多步不同滅活原理的病毒滅活工藝，應(yīng)分別進(jìn)行病毒滅活效果驗(yàn)證，并保證上述每類病毒滅活工藝至少有一步的滅活效果可達(dá)到4?logs以上。

4.2若采用的病毒滅活/去除工藝將導(dǎo)致醫(yī)療器械產(chǎn)生不可接受的性能改變，則需要根據(jù)產(chǎn)品來源、采集及過程控制情況以及對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)/受益分析來判斷其可接受性，但其單一去除/滅活病毒步驟的降低量仍需達(dá)到4 logs以上。

5.舉例說明病毒滅活效果的判斷

5.1初始病毒負(fù)載量為6?logs ，檢測(cè)到剩余病毒量為4?logs，則該病毒滅活工藝不是有效工藝，只能說明具有一定的病毒滅活作用。

5.2初始病毒負(fù)載量為6 logs ，但由于產(chǎn)品本身的細(xì)胞毒作用使得檢測(cè)靈敏度限值為4 logs ，僅能證明滅活2 logs 的病毒。此種情況需改變?cè)囼?yàn)設(shè)計(jì)重新進(jìn)行驗(yàn)證，或者應(yīng)盲傳三代，如仍無病毒檢出，可認(rèn)為是有效的病毒滅活方法。

5.3初始病毒負(fù)載量為6 logs ，但仍可檢測(cè)到2 logs 的剩余病毒，且清除病毒的量可重復(fù)，應(yīng)認(rèn)為是有效的滅活病毒的方法。

5.4初始病毒負(fù)載量為6 logs ，之后未檢測(cè)出病毒。但是由于檢測(cè)靈敏度限值為2 logs ，僅能認(rèn)為大約滅活了4 logs 病毒。事實(shí)上可能等于或大于4 logs ，因此應(yīng)判定此方法為有效的滅活病毒的方法。

6.其他需考慮的問題

6.1如果樣品必須做進(jìn)一步處理，或不同時(shí)間取出的樣品要在同一時(shí)間進(jìn)行測(cè)定，應(yīng)考慮這些處理方法對(duì)病毒檢測(cè)結(jié)果的影響。

6.2模擬的生產(chǎn)工藝參數(shù)應(yīng)盡可能與實(shí)際的生產(chǎn)工藝相一致，如pH、溫度、反應(yīng)時(shí)間等。應(yīng)分析生產(chǎn)工藝中各種參數(shù)的偏差對(duì)病毒滅活效果的影響。

6.3病毒滅活工藝對(duì)某些類型病毒滅活效果的局限性。

（四）動(dòng)物源性醫(yī)療器械病毒滅活控制要求

為了提高動(dòng)物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需存在特定的滅活/去除病毒工藝步驟。為確認(rèn)這些工藝步驟對(duì)于滅活/去除病毒的有效性，需進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證工作。對(duì)這些工藝的滅活/去除病毒有效性的驗(yàn)證，需至少遵循以下原則：

1.驗(yàn)證研究的設(shè)計(jì)

（1）病毒滅活/去除有效性驗(yàn)證研究通常是將已知量的指示用活病毒，加入到待驗(yàn)證的工藝步驟處理前的模擬原材料或中間品中，然后定量測(cè)定經(jīng)工藝步驟處理后指示病毒數(shù)量下降的幅度，由此評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝的去除/滅活病毒效果。需合理設(shè)計(jì)與實(shí)際生產(chǎn)工藝相關(guān)的病毒去除/滅活研究試驗(yàn)方案。一般只對(duì)可能或預(yù)期具有病毒去除/滅活效果的工藝步驟進(jìn)行驗(yàn)證，不必對(duì)每個(gè)生產(chǎn)工藝步驟都進(jìn)行驗(yàn)證。

為達(dá)到有效地去除/滅活效果，生產(chǎn)工藝中通常會(huì)聯(lián)合使用滅活與去除步驟，甚至多個(gè)從機(jī)制上能夠互補(bǔ)的去除和/或滅活步驟。如果產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中包含了采用不同病毒去除/滅活方法（這里指不同機(jī)制的方法）的滅活/去除工藝步驟，需對(duì)這些步驟分別進(jìn)行病毒去除/滅活效果驗(yàn)證。每一滅活/去除工藝步驟的病毒降低系數(shù)計(jì)算公式如下：

降低系數(shù) R = log₁₀ [（V₁×T₁）/（V₂×T₂）]

其中，V₁為步驟開始前材料的體積，V₂為步驟完成后的材料的體積，T₁為步驟開始前材料中的指示病毒滴度，T₂為步驟完成后材料中的指示病毒滴度。

注意：降低系數(shù)計(jì)算時(shí)要基于樣品中可檢測(cè)的指示病毒量，而不是基于所加入的指示病毒量。

（2）為避免將任何病毒人為的引入實(shí)際生產(chǎn)設(shè)施，驗(yàn)證工作應(yīng)在單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，因此通常采用縮小規(guī)模的生產(chǎn)工藝來模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝。采用縮小規(guī)模生產(chǎn)工藝的方法，需盡可能模擬真實(shí)生產(chǎn)過程，按照能代表去除和/或滅活病毒能力最差情況的條件進(jìn)行設(shè)計(jì)。需分析生產(chǎn)工藝中各種參數(shù)的偏差對(duì)病毒去除/滅活效果的影響。

（3）病毒滅活/去除的有效性同材料的結(jié)構(gòu)、尺寸和形狀以及病毒在材料中的分布有關(guān)，在研究設(shè)計(jì)中宜對(duì)此予以考慮。當(dāng)驗(yàn)證樣品為固體材料時(shí)，需盡量模擬生物材料的病毒負(fù)載方式，使負(fù)載指示病毒充分而且均勻地浸入到材料的內(nèi)部。若此法不可行，則需盡可能采用對(duì)于去除/滅活效果更為不利的指示病毒負(fù)載方式。

（4）要獲得對(duì)每個(gè)滅活/去除工藝步驟的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，必須保證每個(gè)步驟在起始時(shí)加入了足夠多的指示病毒負(fù)載量。然而，所加入的指示病毒懸液的體積不宜超過試驗(yàn)樣品總體積的10%，以使試驗(yàn)樣品在成分方面與生產(chǎn)材料保持相近。

（5）如果可能，含有指示病毒的試驗(yàn)樣品除所驗(yàn)證的病毒滅活/去除步驟之外不宜再經(jīng)過進(jìn)一步的處理（如超速離心、透析）或儲(chǔ)存而直接進(jìn)行檢測(cè)。在進(jìn)一步處理或儲(chǔ)存無法避免時(shí)，宜采用適當(dāng)?shù)膶?duì)照，以確定這些處理和儲(chǔ)存過程對(duì)研究結(jié)果的影響。需詳細(xì)說明樣本制備及驗(yàn)證試驗(yàn)的過程并論證其合理性。

（6）所采用的病毒定量檢測(cè)分析方法需具有充分的靈敏度和可重復(fù)性，需設(shè)計(jì)適宜的重復(fù)樣本試驗(yàn)和對(duì)照，以確保結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上足夠的精確性（同一檢測(cè)方法內(nèi)樣本組內(nèi)和組間差異的95%可信限宜達(dá)到±0.5log以內(nèi)，否則需對(duì)檢測(cè)結(jié)果的可信度進(jìn)行充分的論證）。需考慮研究材料中的某些特殊成分可能會(huì)對(duì)檢測(cè)的準(zhǔn)確度造成干擾，盡量設(shè)計(jì)采取相應(yīng)措施避免這些干擾。若無法避免，必要時(shí)需對(duì)干擾進(jìn)行定量評(píng)估。若采用感染性病毒檢測(cè)以外的其他方法進(jìn)行病毒測(cè)定，需提供充分的論證依據(jù)和理由。

（7）滅活研究宜設(shè)計(jì)為在不同的時(shí)間點(diǎn)（包括零時(shí)）采樣，從而建立滅活動(dòng)力學(xué)曲線。

（8）在進(jìn)行去除研究時(shí)，如生產(chǎn)工藝中去除病毒的原理是通過將病毒分離為沉淀物或去除某些組分來降低病毒的感染性，則需對(duì)被除去的樣品也進(jìn)行研究。宜盡可能給出病毒在不同部分間的對(duì)比分布。

2.指示病毒的選擇

首先，需要選擇與實(shí)際生產(chǎn)用的動(dòng)物源性材料中可能含有的病毒種類相關(guān)的指示病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的指示病毒理化性質(zhì)需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對(duì)生產(chǎn)工藝所涉及的物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒初始滴度需要盡可能高（一般需≥10⁶/mL）。

表2列舉了已用于病毒滅活/去除研究的指示病毒。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實(shí)際結(jié)果會(huì)隨著處理情況的變化而變化。

表2 已用于病毒滅活/去除研究的指示病毒舉例

對(duì)于病毒去除/滅活效果的判斷，應(yīng)考慮同時(shí)達(dá)到以下兩個(gè)要求：3.效果的判定

（1）去除/滅活降低系數(shù)的要求

病毒去除/滅活有效性驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，因此需獲得生產(chǎn)全過程中估計(jì)去除/滅活病毒的總降低系數(shù)。一般每種指示病毒的總降低系數(shù)為各步驟降低系數(shù)的總和。但是由于驗(yàn)證方法的局限性，如分步驟中指示病毒降低系數(shù)≤1 log，則不宜將其計(jì)算在總量中。在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)需注意，如果將多步驟的去除/滅活病毒降低系數(shù)相加（特別是將去除/滅活效果不明顯的步驟相加）或者將工藝過程中重復(fù)采用的同樣或者類似去除/滅活機(jī)制形成的去除/滅活效果累加，可能會(huì)高估工藝實(shí)際能達(dá)到的效能。需考慮有效步驟對(duì)指示病毒的去除/滅活效果可能與實(shí)際生產(chǎn)工藝中使用的效果有一定偏差。

一般來說，醫(yī)療器械的生產(chǎn)過程中去除/滅活病毒的總降低系數(shù)宜達(dá)到6 logs以上（即病毒數(shù)量下降到進(jìn)行去除/滅活前數(shù)量的百萬分之一以下），并且原則上需至少有一個(gè)病毒去除/滅活步驟的降低系數(shù)達(dá)到4 logs以上（如因檢測(cè)方法的靈敏度造成檢測(cè)出的病毒降低系數(shù)接近但小于4 logs時(shí)，應(yīng)盲傳三代，如無病毒檢出，亦可認(rèn)為是有效地去除/滅活病毒步驟）。如果采用總降低系數(shù)達(dá)6 logs的病毒滅活/去除工藝將導(dǎo)致醫(yī)療器械產(chǎn)生不可接受的性能改變，則需要根據(jù)動(dòng)物源性材料的來源、采集及處理過程控制情況以及對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)/受益分析來判斷其可接受性，但其單一去除/滅活病毒步驟的降低系數(shù)仍需達(dá)到4 logs以上。

即使驗(yàn)證研究證明了去除/滅活病毒工藝的有效性，這僅說明動(dòng)物源性材料中殘留病毒的感染性大幅度降低，但其數(shù)值永遠(yuǎn)不可能降至零。

（2）病毒滅活動(dòng)力學(xué)要求

評(píng)價(jià)驗(yàn)證結(jié)果不能僅考慮病毒降低量，同時(shí)也要考慮病毒滅活動(dòng)力學(xué)。需以作圖的形式報(bào)告滅活動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證結(jié)果。如果指示病毒殘留量很快降到最低檢出限度值，則說明此方法滅活病毒效果較好；如果指示病毒滅活速率緩慢，在滅活結(jié)束時(shí)才達(dá)到最低檢出限度值，則不能認(rèn)為是一個(gè)有效的病毒滅活方法。

4.關(guān)于朊蛋白

由于目前尚難以采用致病性朊蛋白（如傳染性海綿狀腦病因子）的指示因子對(duì)去除朊蛋白的工藝進(jìn)行驗(yàn)證，因此對(duì)牛、羊源性材料制品的傳染性海綿狀腦病安全性還主要是對(duì)源頭進(jìn)行控制。基于目前對(duì)朊蛋白去除/滅活工藝驗(yàn)證的認(rèn)知程度，對(duì)于牛、羊源性醫(yī)療器械，可以按照本指南闡述的原則進(jìn)行的病毒去除/滅活有效性驗(yàn)證。隨著對(duì)朊蛋白研究水平的不斷提高，相應(yīng)的要求也將隨時(shí)調(diào)整。

????三、名詞術(shù)語

病毒滅活工藝：是指生產(chǎn)企業(yè)采用特定的病毒滅活方法對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行病毒滅活。

同種異體植入性醫(yī)療器械：是指以人體來源組織為原料加工或組成的產(chǎn)品，例如同種異體骨、肌腱、脫細(xì)胞異體真皮等。

動(dòng)物源性醫(yī)療器械：是全部或部分采用無生命動(dòng)物組織制成的或取材于動(dòng)物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除外），這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。?

參考文獻(xiàn)：

1.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號(hào)）

2.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第101號(hào)）

3.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第102號(hào)）

4.《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則等4個(gè)指導(dǎo)原則的通知》（食藥監(jiān)械監(jiān)〔2015〕218號(hào)）

5.《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年修訂版）》

6.《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》

7.《血液制品去除／滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（國藥監(jiān)注〔2002〕160號(hào)）

8. YY 0771動(dòng)物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)